Valproïque er

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DEPAKENE capsules d'acide valproïque et la solution orale, USP insuffisance hépatique ayant entraîné la mort EST PRODUITE DANS DES PATIENTS RECEVANT ACIDE VALPROIQUE. EXPERIENCE A INDIQUE QUE LES ENFANTS DE MOINS DE DEUX ANS SONT À UN RISQUE FORTEMENT ACCRUE DE DÉVELOPPEMENT HEPATOTOXICITY FATAL, SURTOUT CEUX ANTICONVULSIVANTS MULTIPLES, CEUX AVEC TROUBLES CONGENITAL METABOLISME, CES AVEC TROUBLES DE SAISIE VIOLENTS ACCOMPAGNES PAR RETARD MENTAL ET CEUX AVEC ORGANIQUE BRAIN MALADIE . QUAND LES PRODUITS DEPAKENE SONT UTILISES DANS CE GROUPE PATIENT, ils doivent être utilisés avec prudence EXTREME ET COMME EXCLUSIVITE. LES AVANTAGES DE LA THÉRAPIE DOIVENT ÊTRE PESÉS CONTRE LES RISQUES. CI-DESSUS CE GROUPE D'ÂGE, EXPERIENCE EN EPILEPSIE A INDIQUE QUE L'INCIDENCE DE HEPATOTOXICITY FATAL DIMINUE CONSIDERABLEMENT EN PROGRESSIVEMENT ÂGÉES GROUPES DE PATIENTS. CES INCIDENTS ONT SOUVENT survenus pendant les six premiers mois de traitement. HEPATOTOXICITY GRAVES OU MORTELLES peut être précédée par des symptômes non spécifiques tels que MALAISE, faiblesse, léthargie, œdème facial, ANOREXIE ET ​​VOMIR. Chez les patients épileptiques, UNE PERTE DE CONTRÔLE DE SAISIE peut également se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour APPARITION DE CES SYMPTÔMES. FOIE TESTS DES FONCTIONS DOIT ÊTRE EFFECTUÉ AVANT ET THÉRAPIE fréquemment ENSUITE, SURTOUT AU COURS DES SIX PREMIERS MOIS. VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TÉRATOGÈNES TELS QUE LES DEFAUTS du tube neural (spina bifida) E. G.. CONSÉQUENCE, L'UTILISATION DES PRODUITS valproate CHEZ LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT EXIGE QUE LES AVANTAGES DE SON UTILISATION être pesé contre LE RISQUE DE BLESSURES AU FOETUS. CECI EST SURTOUT IMPORTANT QUAND LE TRAITEMENT D'UNE CONDITION REVERSIBLE SPONTANÉMENT PAS NORMALEMENT ASSOCIÉ À DES BLESSURES PERMANENTES OU RISQUE DE MORT (par exemple MIGRAINE) est envisagée. VOIR AVERTISSEMENTS, INFORMATION POUR LES PATIENTS. Une notice d'information patient décrivant le potentiel tératogène du valproate EST DISPONIBLE POUR LES PATIENTS. CAS DE VIE-MENAÇANT pancréatite ont été rapportés chez les enfants et les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme HÉMORRAGIQUE AVEC UNE PROGRESSION DE RAPID Les symptômes initiaux à la mort. Cas ont été signalés PEU APRÈS UTILISATION INITIALE AINSI QUE APRES PLUSIEURS ANNÉES D'UTILISATION. PATIENTS ET GARDIENS doivent être avertis que des douleurs abdominales, nausées, vomissements, ET / OU ANOREXIE PEUT ÊTRE SYMPTÔMES DE PANCRÉATITE QUI EXIGENT EVALUATION MEDICALE PROMPT. Si la pancréatite est DIAGNOSTIQUÉ, VALPROATE DOIT NORMALEMENT ÊTRE ARRÊTÉE. TRAITEMENT ALTERNATIVE POUR LA CONDITION MÉDICALE FONDAMENTAL DOIT ETRE ENGAGEE comme cliniquement indiqué. (Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.) DESCRIPTION DEPAKENE (acide valproïque) est un acide carboxylique désigné comme l'acide 2-propylpentanoïque. Il est également connu que l'acide dipropylacétique. L'acide valproïque a la structure suivante: L'acide valproïque (pKa 4,8) a un poids moléculaire de 144 et se produit sous forme de liquide incolore avec une odeur caractéristique. Il est peu soluble dans l'eau (1,3 mg / ml) et très soluble dans les solvants organiques. capsules DEPAKENE et le sirop sont antiépileptiques pour l'administration orale. Chaque capsule élastique molle contient 250 mg d'acide valproïque. Le sirop contient l'équivalent de 250 mg d'acide valproïque par 5 ml sous forme de sel de sodium. Ingrédients inactifs 250 mg gélules: huile de maïs, FDC Yellow n ° 6, gélatine, glycérine, oxyde de fer, méthylparabène, propylparabène, et le dioxyde de titane. Solution orale: FDC Red No. 40, glycérine, méthylparabène, propylparabène, sorbitol, saccharose, eau et arômes naturels et artificiels. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacodynamique acide valproïque dissocie à l'ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. Les mécanismes par lesquels valproate exerce ses effets antiépileptiques n'a pas été établie. Il a été suggéré que l'activité de l'épilepsie est liée à des concentrations croissantes de cerveau acide gamma-aminobutyrique (GABA). Pharmacokinetics Absorption / biodisponibilité des doses orales équivalentes de DEPAKOTE (divalproex sodium) produits et DEPAKENE (acide valproïque) capsules livrer des quantités équivalentes de valproate ion systémique. Bien que le taux d'absorption valproate ionique peut varier avec la formulation administrée (liquide, solide ou pincée), les conditions d'utilisation (par exemple, le jeûne ou postprandiale) et le mode d'administration (par exemple, si le contenu de la capsule sont saupoudrés sur la nourriture ou le capsule est prise intacte), ces différences devraient être d'une importance clinique mineure dans les conditions de l'état d'équilibre obtenus dans l'utilisation chronique dans le traitement de l'épilepsie. Cependant, il est possible que les différences entre les différents produits de valproate dans le T max C max et pourraient être importantes lors de l'initiation du traitement. Par exemple, dans des études à dose unique, l'effet de l'alimentation a eu une plus grande influence sur le taux d'absorption de la tablette DEPAKOTE (augmentation de la T max de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules DEPAKOTE saupoudrer (augmentation de T max de 3,3 à 4,8 heures). Alors que le taux de la G. I. d'absorption voies et les fluctuations des concentrations plasmatiques de valproate varient avec schéma posologique et de la formulation, l'efficacité du valproate comme un anticonvulsivant dans l'utilisation chronique est peu susceptible d'être affectée. Expérience employant des schémas posologiques d'une fois par jour à quatre fois par jour, ainsi que des études sur des modèles d'épilepsie de primates impliquant une perfusion à débit constant, indiquent que la biodisponibilité systémique quotidienne totale (degré d'absorption) est le principal déterminant du contrôle de la saisie et que les différences dans les rapports de pic plasmatique à auge concentrations entre les formulations de valproate sont sans conséquence du point de vue clinique pratique. Co-administration de produits valproate oraux avec de la nourriture et de substitution entre les différentes formulations de Depakote et DEPAKENE devrait causer aucun problème clinique dans la gestion des patients atteints d'épilepsie (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Néanmoins, tout changement dans l'administration de la dose ou l'ajout ou la suppression de médicaments concomitants devraient normalement être accompagnés d'une surveillance étroite de l'état et du valproate les concentrations plasmatiques cliniques. Protéine Distribution La liaison La liaison de valproate aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration et de la fraction libre augmente d'environ 10 à 40 g / mL. la liaison du valproate Protein est réduite chez les personnes âgées, chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, chez les patients présentant une insuffisance rénale, et en présence d'autres médicaments (par exemple l'aspirine). A l'inverse, le valproate peut déplacer certains médicaments liés aux protéines (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, la warfarine et le tolbutamide). (Voir PRÉCAUTIONS -. Interactions médicamenteuses pour des informations plus détaillées sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d'autres médicaments) concentrations CNS distribution Valproate dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des concentrations non liées approximatives dans le plasma (environ 10 de concentration totale). Le valproate métabolisme est presque entièrement métabolisé par le foie. Chez les patients adultes en monothérapie, 30-50 d'une dose administrée apparaît dans l'urine sous forme de conjugué de glucuronide. - oxydation mitochondriale est l'autre principale voie métabolique, ce qui représente généralement plus de 40 de la dose. Habituellement, moins de 15-20 de la dose est éliminée par d'autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3 de la dose administrée est excrétée inchangée dans les urines. La relation entre la dose et la concentration totale est valproate concentration non linéaire ne pas augmenter proportionnellement à la dose, mais au contraire, augmente dans une moindre mesure en raison de la liaison aux protéines plasmatiques saturable. La cinétique de médicament non lié sont linéaires. clairance plasmatique élimination moyenne et le volume de distribution pour valproate totale sont 0,56 L / h / 1,73 m 2 et 11 L / 1,73 m 2. respectivement. clairance et le volume de distribution pour valproate libre plasmatique moyenne sont de 4,6 L / h / 1,73 m 2 et 92 L / 1,73 m 2. Moyenne demi-vie terminale de valproate en monothérapie variait de 9 à 16 heures qui suivent des schémas posologiques par voie orale à 250 à 1000 mg . Les estimations citées portent principalement sur les patients qui ne prennent pas les médicaments qui affectent les systèmes métabolisation des enzymes hépatiques. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) va effacer valproate plus rapidement. En raison de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance des concentrations antiépileptiques devrait être intensifiée lorsque antiépileptiques concomitants sont introduites ou retirées. Effet spécial Populations d'âge Neonates enfants au cours des deux premiers mois de la vie ont une baisse marquée capacité d'éliminer valproate par rapport aux enfants plus âgés et les adultes. Ceci est le résultat de la clairance réduite (peut-être en raison du retard dans le développement de glucuronosyltransferase et d'autres systèmes enzymatiques impliqués dans valproate élimination) ainsi que l'augmentation du volume de distribution (en partie due à une diminution de liaison aux protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants de moins de 10 jours a varié de 10 à 67 heures par rapport à une plage de 7 à 13 heures chez les enfants de plus de 2 mois. Enfants patients pédiatriques (à savoir entre 3 mois et 10 ans) ont 50 dégagements supérieurs exprimés en poids (par exemple mL / min / kg) que les adultes. Au cours de l'âge de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes. Personnes âgées La capacité des patients âgés (tranche d'âge: 68 à 89 ans) pour éliminer valproate a été montré pour être réduite par rapport aux adultes plus jeunes (tranche d'âge: 22 à 26). clairance intrinsèque est réduite de 39 la fraction libre est augmenté de 44. Par conséquent, la dose initiale doit être réduite chez les personnes âgées. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Effet du Genre Il n'y a aucune différence dans la zone de surface du corps ajusté autorisation déliée entre les hommes et les femmes (4,8 0,07 L / h par 1,73 m 2. respectivement). Effet de la course Les effets de la race sur la cinétique de valproate n'a pas été étudiée. Effet de la maladie du foie maladie (Voir BOXÉS AVERTISSEMENT, CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE). Les maladies du foie altère la capacité d'éliminer valproate. Dans une étude, la clairance du valproate libre a diminué de 50 chez 7 patients atteints de cirrhose et par les patients 16 à 4 avec une hépatite aiguë, contre 6 sujets sains. Dans cette étude, la demi-vie de valproate a été augmentée de 12 à 18 heures. La maladie du foie est également associée à une diminution des concentrations d'albumine et les fractions non liées plus importantes (2 à 2,6 fois plus élevé) de valproate. Par conséquent, la surveillance des concentrations totales peut être trompeuse, car les concentrations libres peuvent être sensiblement élevés chez les patients atteints d'une maladie hépatique tandis que les concentrations totales peuvent sembler normal. Maladie rénale Une légère réduction (27) de la clairance non liée de valproate a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ainsi, la surveillance des concentrations totales peut induire en erreur. Les niveaux plasmatiques et l'effet clinique La relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique est pas bien documenté. un facteur est non linéaire, la concentration de liaison du valproate qui affecte la clairance du médicament protéique dépendante. Ainsi, la surveillance du valproate sérique total ne peut pas fournir un indice fiable de l'espèce valproate bioactifs. Par exemple, parce que la liaison de la protéine plasmatique de valproate est dépendante de la concentration, la fraction libre augmente d'environ 10 à 40 g / mL. plus élevé que prévu des fractions libres se produisent chez les personnes âgées, chez les patients atteints d'hyperlipidémie, et chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales. épilepsie la gamme thérapeutique est communément considéré comme 50 à 100 g / mL de valproate totale, bien que certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures. Essais cliniques Les études décrites dans la section suivante ont été réalisées en utilisant Depakote (divalproex de sodium) en comprimés. Épilepsie L'efficacité de DEPAKOTE pour réduire l'incidence des crises partielles complexes (CPS) qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisie a été établie dans deux essais contrôlés. Dans l'un, multiclinique, placebo étude contrôlée en utilisant une conception d'add-on (traitement adjuvant), 144 patients qui ont continué à souffrir huit ou plusieurs CPS par 8 semaines au cours d'une période de 8 semaines de monothérapie avec des doses de carbamazépine ou phénytoïne suffisante pour assurer le plasma concentrations dans l'ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur médicament antiépilepsie original (AED), soit DEPAKOTE ou un placebo. patients randomisés devaient être suivis pour un total de 16 semaines. Le tableau suivant présente les résultats. Étude thérapie adjuvante Incidence médian de CPS pour 8 semaines Nombre de patients La figure 1 présente la proportion de patients (axe X) dont la réduction en pourcentage du niveau de référence des taux de saisie partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans la thérapie adjuvante étude. Un pour cent de réduction positif indique une amélioration (à savoir une diminution de la fréquence des crises), tandis qu'un pour cent de réduction négatif indique une aggravation. Ainsi, dans un dispositif d'affichage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est décalé vers la gauche de la courbe pour le groupe placebo. Cette figure montre que la proportion de patients atteignant un niveau particulier de l'amélioration a été constamment plus élevé pour DEPAKOTE que pour le placebo. Par exemple, 45 des patients traités par DEPAKOTE avaient une réduction de 50 à taux de crise partielle complexe par rapport à 23 des patients traités par placebo. La deuxième étude a évalué la capacité de DEPAKOTE pour réduire l'incidence de la CPS lorsqu'il est administré comme seul AED. L'étude a comparé l'incidence de la CPS chez les patients randomisés soit un bras élevé ou faible traitement à dose. Les patients qualifiés d'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude que si 1) ils ont continué à éprouver 2 ou plusieurs CPS par 4 semaines pendant 8 à 12 semaines longue période de monothérapie à des doses suffisantes d'un DEA (ie la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou primidone) et 2) ils ont fait une transition réussie sur un intervalle de deux semaines à DEPAKOTE. Les patients entrant dans la phase aléatoire ont ensuite été portés à la dose cible affecté leur, progressivement conique hors de leur concomitante AED et suivis pendant un intervalle aussi longtemps que 22 semaines. Moins de 50 des patients randomisés, cependant, ont terminé l'étude. Chez les patients convertis en DEPAKOTE monothérapie, les concentrations de valproate totales moyennes au cours de la monothérapie étaient 71 et 123 g / mL dans la faible dose et les groupes à dose élevée, respectivement. Le tableau suivant présente les résultats pour tous les patients randomisés qui ont eu au moins une évaluation post-randomisation. Monothérapie Étude d'incidence médian de CPS pour 8 semaines Nombre de patients randomisés Phase Incidence Réduction du niveau de référence statistiquement significativement plus élevée pour la dose élevée de faible dose au niveau de 0,05 p. Haute dose DEPAKOTE faible dose DEPAKOTE La figure 2 présente la proportion de patients (axe X), dont la réduction du pourcentage de base des taux de saisie partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Un pour cent de réduction positif indique une amélioration (à savoir une diminution de la fréquence des crises), tandis qu'un pour cent de réduction négatif indique une aggravation. Ainsi, dans un dispositif d'affichage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est décalé vers la gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Cette figure montre que la proportion de patients atteignant un niveau particulier de réduction est toujours plus élevée pour DEPAKOTE dose élevée que pour une faible dose de DEPAKOTE. Par exemple, lors du passage de la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou la primidone monothérapie à DEPAKOTE haute dose en monothérapie, 63 patients ont connu aucun changement ou une réduction des taux de saisie partielles complexes par rapport à 54 des patients recevant faible DEPAKOTE de dose. INDICATIONS ET USAGE DEPAKENE (acide valproïque) est indiqué en monothérapie et thérapie adjuvante dans le traitement des patients souffrant de crises partielles complexes qui se produisent soit isolément, soit en association avec d'autres types de crises. DEPAKENE (acide valproïque) est indiqué pour une utilisation en tant que seul et thérapie adjuvante dans le traitement des crises d'absence simples et complexes, et supplémentairement chez les patients atteints de types de crises multiples qui comprennent les crises d'absence. absence simple est définie comme très brève opacification du sensorium ou perte de conscience accompagnée de certaines décharges épileptiques généralisées sans autres signes cliniques détectables. absence Complex est le terme utilisé lorsque les autres signes sont également présents. VOIR AVERTISSEMENTS POUR L'ÉTAT CONCERNANT LES TROUBLES HEPATIQUES FATAL. CONTRE-ACIDE VALPROIQUE NE DOIT PAS être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique MALADIE OU SIGNIFICATIF HEPATIQUE DYSFONCTIONNEMENT. L'acide valproïque est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament. L'acide valproïque est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée connus (voir MISES EN GARDE). AVERTISSEMENTS insuffisance hépatique hépatotoxicité résultant des décès est survenu chez les patients recevant de l'acide valproïque. Ces incidents ont généralement eu lieu au cours des six premiers mois de traitement. hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée par des symptômes non spécifiques tels que malaise, faiblesse, léthargie, œdème facial, l'anorexie et des vomissements. Chez les patients souffrant d'épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut également se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour apparition de ces symptômes. tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement et à intervalles réguliers par la suite, en particulier au cours des six premiers mois. Toutefois, les fournisseurs de soins de santé ne devraient pas compter entièrement sur la biochimie du sérum puisque ces tests ne peuvent pas être anormal dans tous les cas, mais devraient également tenir compte des résultats de l'histoire médicale provisoire et un examen physique. La prudence devrait être observée lors de l'administration DEPAKENE (acide valproïque) chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Les patients sur plusieurs anticonvulsivants, les enfants, les personnes souffrant de troubles métaboliques congénitales, ceux qui ont des troubles épileptiques sévères accompagnés par un retard mental, et ceux ayant une maladie organique du cerveau peuvent être à risque particulier. L'expérience a montré que les enfants de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux avec les conditions précitées. Lorsque les produits Depakene sont utilisés dans ce groupe de patients, ils doivent être utilisés avec une extrême prudence et comme un seul agent. Les avantages de la thérapie doivent être pesés contre les risques. Au-dessus de ce groupe d'âge, l'expérience a montré que l'incidence de l'hépatotoxicité fatale diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés. Le médicament doit être arrêté immédiatement en présence d'une insuffisance hépatique significative, suspectée ou apparente. Dans certains cas, un dysfonctionnement hépatique a progressé en dépit de l'arrêt du médicament. Utilisation pendant la grossesse VALPROATE peut produire des effets tératogènes. Les données indiquent qu'il y a une incidence accrue de MALFORMATIONS CONGÉNITALES ASSOCIÉS À L'UTILISATION DE VALPROATE PAR LES FEMMES AVEC LES TROUBLES DE SAISIE PENDANT LA GROSSESSE EN COMPARAISON DE L'INCIDENCE DES FEMMES AVEC LES TROUBLES DE SAISIE QUI NE PAS UTILISER antiépileptiques PENDANT LA GROSSESSE, LA INCIDENCE DES FEMMES AVEC LES TROUBLES DE SAISIE qui utilisent d'autres médicaments antiépileptiques, ET L'INCIDENCE dE BASE POUR lA POPULATION GÉNÉRALE. DONC, VALPROATE DOIT ÊTRE CONSIDÉRÉ POUR LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT SEULEMENT APRÈS LES RISQUES ONT ÉTÉ COMPLÈTEMENT DISCUTÉS avec le patient et comparé aux avantages potentiels du traitement. IL N'Y A RAPPORTS MULTIPLES DANS LA LITTÉRATURE CLINIQUE QUE indiquer l'utilisation d'antiépileptiques PENDANT LES RÉSULTATS DE GROSSESSE DANS UNE INCIDENCE ACCRUE DE MALFORMATIONS CONGÉNITALES EN OFFSPRING. Antiépileptiques, Y COMPRIS VALPROATE, DEVRAIENT être administré aux femmes en âge de procréer que si elles sont CLAIREMENT montré pour être essentiel dans la gestion de leur condition médicale. Les médicaments antiépileptiques ne doivent pas être interrompues brusquement chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes en raison de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie. Dans les cas particuliers où la gravité et la fréquence des troubles épileptiques sont telles que l'élimination des médicaments ne constitue pas une menace grave pour le patient, l'arrêt du médicament peut être pris en considération avant et pendant la grossesse, même si elle ne peut pas dire avec certitude que les saisies, même mineures ne constituent pas un danger pour l'embryon en développement ou d'un foetus. Registre des grossesses congénitales Données humaines Malformations Le North American Antiépileptique a rapporté 16 cas de malformations congénitales chez les descendants de 149 femmes atteintes d'épilepsie qui ont été exposés à la monothérapie de l'acide valproïque au cours du premier trimestre de la grossesse à des doses d'environ 1000 mg par jour, pour une prévalence taux de 10,7 (95 CI 6,3 à 16,9). Trois des 149 enfants (2) avaient des défauts du tube neural et 6 des 149 (4) avaient des malformations moins sévères. Chez les femmes épileptiques qui ont été exposés à d'autres monothérapies de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse (1048 patients) le taux de malformation était de 2,9 (95 CI de 2,0 à 4,1). Il y avait une augmentation de 4 fois des malformations congénitales chez les nourrissons dont les mères de l'acide valproïque exposée par rapport à ceux traités avec d'autres monothérapies antiépileptiques en tant que groupe (Odds Ratio 4.0 95 CI 2/1 à 7/4). Ce risque accru ne reflète pas une comparaison par rapport à un médicament antiépileptique spécifique, mais le risque par rapport au groupe hétérogène de tous les autres monothérapies de drogue antiépileptique combinés. Le risque tératogène est passé de l'acide valproïque chez les femmes atteintes d'épilepsie devrait se traduire par une augmentation du risque dans d'autres indications (par exemple migraine ou trouble bipolaire). The Strongest ASSOCIATION DES UTILISATIONS MATERNELLE VALPROATE AVEC MALFORMATIONS CONGÉNITALES EST AVEC DEFAUTS du tube neural (AS DISCUTE EN VERTU DE LA POSITION SUIVANTE). Cependant, d'autres anomalies congénitales (VICES E. G. craniofaciale, CARDIOVASCULAIRE MALFORMATIONS ET ANOMALIES IMPLIQUANT SYSTÈMES DE CORPS DIVERS), COMPATIBLE ET INCOMPATIBLE AVEC LA VIE, ont été signalés. DONNÉES NÉCESSAIRES POUR DÉTERMINER L'INCIDENCE DE CES ANOMALIES CONGÉNITALES EST PAS DISPONIBLE. Anomalies du tube neural L'INCIDENCE DE Anomalies du tube neural chez le fœtus est augmentée dans MÈRES RÉCEPTION VALPROATE AU COURS DU PREMIER TRIMESTRE DE GROSSESSE. Les Centers for Disease Control (CDC) a estimé LE RISQUE DE L'acide valproïque FEMMES EXPOSÉS DES ENFANTS AYANT avec spina bifida à environ 1 à 2. Le Collège américain des obstétriciens et gynécologues (ACOG) ESTIMATIONS LE RISQUE GENERAL DE LA POPULATION POUR CONGENITAL TUBE VICES AS NEURONES 0,14 à 0,2. Tests pour détecter tube neural et d'autres défauts en utilisant des procédures acceptées en cours devrait être considéré comme une partie des soins prénatals de routine chez les femmes enceintes recevant valproate. Les preuves suggèrent que les femmes enceintes qui reçoivent une supplémentation en acide folique peuvent être à une diminution du risque pour les anomalies congénitales du tube neural dans leur progéniture par rapport aux femmes enceintes qui ne reçoivent pas l'acide folique. Que le risque de malformations du tube neural chez les enfants de femmes recevant valproate spécifiquement est réduite par une supplémentation en acide folique est inconnue. DIETETIQUE acide folique avant et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandé aux patients de grossesse. Autres effets défavorables de la grossesse chez les patients prenant VALPROATE PEUT DÉVELOPPER DES ANOMALIES COAGULATION (voir PRÉCAUTIONS - GENERAL ET MISES EN GARDE). UN PATIENT QUI AVAIT LOW FIBRINOGÈNE LORS DE LA PRISE ANTICONVULSIVANTS MULTIPLES INCLUANT VALPROATE DONNÉ NAISSANCE À UN BÉBÉ AVEC AFIBRINOGÉNÉMIE OMS ENSUITE DECEDE DE L'HÉMORRAGIE. SI VALPROATE EST UTILISÉ DANS LA GROSSESSE, LES PARAMETRES COAGULATION doivent être étroitement surveillés. Les patients prenant VALPROATE PEUT DÉVELOPPER insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE - HEPATOTOXICITY ET BOX AVERTISSEMENT). PANNES HÉPATIQUES FATAL, DANS UN NOUVEAU-NÉ ET DANS UN NOURRISSON, ont été rapportés suite à l'utilisation MATERNELLE DE VALPROATE PENDANT LA GROSSESSE. Les études d'un animal de données ont démontré tératogénicité induite par le valproate. augmentation de la fréquence des malformations, ainsi que le retard de croissance intra-utérine et la mort, ont été observés chez des souris, des rats, des lapins et des singes suite à une exposition prénatale à valproate. Malformations du système squelettique sont des anomalies structurelles les plus courantes produites chez les animaux de laboratoire, mais neural défauts de fermeture du tube ont été observés chez les souris exposées à des concentrations de valproate plasmatique maternel dépassant 230 g / mL (2,8 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine). Pancréatite Des cas de pancréatite menaçant le pronostic vital ont été rapportés chez les enfants et les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragique avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Certains cas se sont produits peu après la première utilisation et après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas rapportés dépasse celui attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite après réadministration avec revenaient valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancréatite sans étiologie alternative 2416 patients, ce qui représente 1044 années-patients d'expérience. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et / ou de l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le valproate devrait normalement être interrompu. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous-jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué (voir BOXED AVERTISSEMENT). Troubles du cycle de l'urée (UCD) L'acide valproïque est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée connus. hyperammonemic l'encéphalopathie, parfois fatale, ont été rapportés après l'initialisation de la thérapie valproate chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée, un groupe d'anomalies génétiques rares, en particulier ornithine carence en transcarbamylase. Avant le début de la thérapie valproate, évaluation pour UCD devrait être envisagée chez les patients suivants: 1) ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie inexpliquée ou le coma, l'encéphalopathie associée à une charge de protéine, liée à la grossesse ou l'encéphalopathie post-partum, un retard mental inexpliqué, ou histoire de l'ammoniac plasmatique élevée ou glutamine 2) ceux avec des vomissements cycliques et la léthargie, épisodique extrême irritabilité, l'ataxie, la faible BUN, ou d'une protéine d'évitement 3) ceux qui ont une histoire familiale de l'UCD ou des antécédents familiaux de décès inexpliqués de jeunes enfants (surtout les hommes) 4 ) ceux avec d'autres signes ou symptômes d'UCD. Les patients qui développent des symptômes de l'encéphalopathie inexpliquée hyperammonemic tout en recevant la thérapie valproate devrait recevoir un traitement rapide (y compris l'arrêt du traitement par le valproate) et être évalués pour les troubles du cycle de l'urée sous-jacente (voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS). Comportement suicidaire et Ideation Les médicaments antiépileptiques (DEA), y compris Depakene, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités avec un AED pour toute indication doivent être surveillés pour l'apparition ou l'aggravation de la dépression, les pensées suicidaires ou de comportement, et / ou des changements inhabituels dans l'humeur ou du comportement. analyses mises en commun de 199 essais cliniques contrôlés versus placebo (mono - et thérapie adjuvante) de 11 différents AEDs ont montré que les patients randomisés dans l'un des DAE avait environ deux fois le risque (ajusté du risque relatif de 1,8, 95 CI: 1.2, 2.7) de la pensée suicidaire ou de comportement par rapport aux patients du groupe placebo. Dans ces essais, qui ont eu une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou idéation chez les 27,863 patients AED-traités était de 0,43, comparativement à 0,24 chez les 16.029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d'environ un cas de pensées suicidaires ou de comportement pour tous les 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par le médicament dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre est trop petit pour permettre une conclusion à propos de l'effet du médicament sur le suicide. Le risque accru de pensées ou de comportement avec des antiépileptiques suicidaires a été observée dès la première semaine après le début du traitement médicamenteux avec DEA et a persisté pendant toute la durée du traitement évalué. Parce que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne sont pas étendues au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements au-delà de 24 semaines suicidaires n'a pu être évalué. Le risque de pensées suicidaires ou de comportement était généralement conforme parmi les médicaments dans les données analysées. La constatation d'un risque accru avec AEDs de mécanismes d'action et à travers une gamme d'indications variables suggère que le risque applique à tous les antiépileptiques utilisés pour toute indication. Le risque n'a pas varié considérablement selon l'âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés. Le tableau 1 montre que le risque absolu et relatif par l'indication pour tous a évalué AEDs. Tableau 1. Risque par l'indication pour les médicaments antiépileptiques dans l'analyse groupée Patients de placebo avec les Événements Par 1000 Patients Les Patients de médicament avec les Événements Par 1000 Patients Le risque Les relatif de pensées suicidaires ou de comportement était plus élevé dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour psychiatrique ou autre conditions, mais les différences de risque absolu étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques. Toute personne qui envisage de prescrire Depakene ou tout autre AED doit équilibrer le risque de pensées suicidaires ou de comportement avec le risque de maladie non soignée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles DAE sont prescrits sont eux-mêmes associés à la morbidité et la mortalité et un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si les pensées suicidaires et les comportements émergent au cours du traitement, le prescripteur doit examiner si l'apparition de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée. Les patients, leurs aidants et les familles doivent être informés que les DEA augmentent le risque de pensées et comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d'être attentif à l'émergence ou l'aggravation des signes et des symptômes de la dépression, des changements inhabituels dans l'humeur ou du comportement , ou l'apparition de pensées suicidaires, le comportement ou les pensées du mal de soi. Comportements de préoccupation doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé. Interaction avec des antibiotiques Les antibiotiques carbapénème carbapénèmes (ertapénème, imipénème, méropénème) peut réduire les concentrations d'acide valproïque à des niveaux infrathérapeutiques, entraînant une perte de contrôle de la saisie. Les concentrations sériques d'acide valproïque doivent être surveillés fréquemment après le début du traitement des carbapénèmes. Alternative antibactérienne ou anticonvulsivants doivent être envisagées si les concentrations d'acide valproïque sérique chutent de manière significative ou le contrôle des crises se détériore (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Somnolence chez les personnes âgées Dans un double aveugle, multicentrique procès de valproate chez les patients âgés atteints de démence (âge moyen 83 ans), les doses ont été augmentées de 125 mg / jour à une dose cible de 20 mg / kg / jour. Une proportion significativement plus élevée de patients valproate avait somnolence par rapport au placebo, et bien que non statistiquement significative, il y avait une plus grande proportion de patients avec la déshydratation. Abandons pour somnolence étaient également significativement plus élevée qu'avec le placebo. Chez certains patients présentant une somnolence (environ une demi-), il a été associé réduit l'apport nutritionnel et la perte de poids.